Rimegepant to jedyny na świecie antagonista receptora CGRP, który wykorzystuje opatentowaną technologię tabletek rozpadających się w jamie ustnej. Jest to pierwszy lek na świecie, który można stosować zarówno w leczeniu, jak i zapobieganiu ostrym napadom migreny.
27 lutego 2020 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła sprzedaż tabletek siarczanu remdesiwiru panikolowego pod nazwą handlową Nurtec® ODT.
Do tej pory głównymi drogami syntezy substancji czynnej remepirydu są dwie drogi ujawnione przez pierwotnego producenta, Bristol-Myers Squibb, wykorzystujące (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenylo)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triizopropylosilylo]oksy]-5H-cykloheptatrienopirydyn-5-on (związek 1) jako materiał wyjściowy.
Ścieżka 1: Remegapan jest przygotowywany w sześcioetapowej reakcji obejmującej między innymi: redukcję grupy ketonowej borowodorkiem sodu, chlorowanie grupy hydroksylowej trifenylofosfiną i N-chlorosukcynimidem, podstawienie atomu chloru azydkiem sodu, odsilikonowanie fluorkiem tetrabutyloamoniowym, sprzęganie oraz redukcję grupy azydkowej trimetylofosfiną. Ścieżka jest przedstawiona poniżej (rys. 3):
Ścieżka 2: Synteza remepamu, wykorzystująca związek 1 jako materiał wyjściowy, odbywa się w trzech etapach (jednoetapowa reakcja tetraizopropoksytytanu, tlenku glinu i palladu na węglu w celu wytworzenia kluczowego związku pośredniego 2a, deprotekcja w celu wytworzenia kluczowego związku pośredniego 2b oraz sprzęganie). Ścieżka jest przedstawiona poniżej (rysunek 4):
Jak wynika ze wzoru strukturalnego, substancja czynna – cząsteczka Remegapanu – ma trzy centra chiralne. Stworzenie aminy chiralnej w pozycji 5 cykloheptanu stanowi istotne wyzwanie dla zwiększenia skali produkcji tej substancji czynnej. Dalsze badania będą koncentrować się na udoskonaleniu procesu syntezy kluczowych związków pośrednich 2a/2b.
Patent CN114957247A opisuje metodę otrzymywania kluczowych związków pośrednich 2a/2b: wykorzystując związek 3a jako materiał wyjściowy, przeprowadza stereoselektywną reakcję otwarcia pierścienia z odczynnikiem Lewisa, w wyniku której powstaje związek 3b, który następnie poddaje się reakcji Suzuki, zabezpieczeniu silanizacji, podstawieniu i deprotekcji, uzyskując kluczowy związek pośredni 2b z wydajnością całkowitą około 54%. Metodę przedstawiono poniżej (rysunek 5):
Patent CN116768938A opisuje metodę otrzymywania kluczowego związku pośredniego 2a: wykorzystując związek karbonylowy (4a) jako materiał wyjściowy, związek pośredni 1 otrzymuje się poprzez redukcję, zabezpieczenie TIPS i reakcję z 2,3-difluorobromobenzenem. Związek pośredni 1 ulega asymetrycznej reakcji redukcji i aminowania pod wpływem katalizatora kompleksującego FeⅡ/EDTA, a następnie ulega amonolizie z 20% wodnym roztworem amoniaku, dając kluczowy związek pośredni 2a (rysunek 6a).
W innej literaturze (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) opisano metodę otrzymywania kluczowego związku pośredniego 2b: wykorzystując związek 2 jako surowiec, kluczowy związek pośredni 2b otrzymuje się poprzez katalizę AlⅢ/EDTA. Metoda jest następująca (rys. 6b):
Patenty CN116640811A/CN116083385A opisują metodę otrzymywania kluczowych półproduktów 2a/2b: wykorzystując związek 1/2 jako materiał wyjściowy, kluczowe chiralne półprodukty 2a/2b są wytwarzane bezpośrednio w jednoetapowej reakcji transaminazy. Proces ten charakteryzuje się nie tylko krótkim etapem syntezy, ale również znacząco poprawia selektywność chiralną i wydajność kluczowych półproduktów 2a/2b. Ponadto metoda otrzymywania charakteryzuje się łagodnymi warunkami reakcji i bezpiecznymi operacjami przetwarzania końcowego, co spełnia wymagania produkcji przemysłowej (rys. 7).
Chiralny związek alkoholowy 4b jest prekursorem kluczowych chiralnych amin pośrednich 2a/2b. Obecnie publicznie dostępne metody syntezy dzielą się na dwie kategorie: chemiczną i chemoenzymatyczną.
W literaturze (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) firma, która przeprowadziła oryginalne badanie, opisała sposób syntezy 4b poprzez redukcję asymetryczną: używając dimetylowego 2,3-pirydynodikarboksylanu (5a) jako materiału wyjściowego, pośredni 4a otrzymano poprzez reakcję cyklizacji Dieckmanna i dekarboksylacji, a następnie chiralny związek alkoholowy zsyntetyzowano poprzez redukcję asymetryczną przy użyciu katalizatora metalicznego Rh-(R-Binapina)(COD)BF₄ ze stopniem konwersji 100% i ee ≥99,9% (rys. 8).
Początkowo firma badawcza wspomniała w patencie CN102066358B, że związek diketonowy (4a) został zredukowany do 4b metodą enzymatyczną, ale nie ujawniła szczegółowych informacji na temat reakcji; później w literaturze (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) podano, że związek diketonowy został zredukowany do 4b pod wpływem katalizy reduktazy ketonowej ES-KRED-119 ze wydajnością reakcji wynoszącą 81% i wartością ee wynoszącą 99,2% (rysunek 9).
Reduktaza ketonowa ES-KRED-119 stosowana w powyższej metodzie enzymatycznej została zakupiona od firmy Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Firma Shangke Biopharmaceutical zmodyfikowała enzym w patencie CN202410502187.9, a stężenie substratu może osiągnąć 100 g/l.
Enzymatyczna redukcja asymetryczna lepiej odpowiada przemysłowym wymaganiom syntezy chiralnych związków alkoholowych (4b). Późniejsze badania koncentrowały się na ulepszaniu katalizatorów lub przesiewaniu i optymalizacji reduktaz ketonowych, co nie będzie tutaj szczegółowo omawiane.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN i in. Metoda wytwarzania antagonisty receptora CGRP, cykloheptapirydyny: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei i in. Metody syntetyczne dla rimegepantu i jego produktów pośrednich: Chiny, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda otrzymywania katalizatora żelazowego i produktu pośredniego rimeksamu: Chiny, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Wstępne badanie technologii syntezy fluorowanego chiralnego fragmentu antagonisty receptora CGRP Remegapanu metodą asymetrycznej aminacji katalitycznej [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metoda wytwarzania półproduktu rimexamu: Chiny, 116640811A[P]. 25.08.2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian i in. Wysoce wydajna synteza kluczowych pośrednich produktów polimerowych z wykorzystaniem modyfikowanej transaminazy [J]. Badania i rozwój procesów organicznych, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai i in. Wydajna i skalowalna enancjoselektywna synteza antagonistów CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Zastrzeżenie: Niniejszy artykuł został przedrukowany ze strony Yaozhi.com. Zdjęcia i tekst są chronione prawami autorskimi ich oryginalnych autorów. Niniejsza reprodukcja ma charakter wyłącznie informacyjny i nie odzwierciedla poglądów tej platformy. W przypadku pytań dotyczących treści, praw autorskich lub innych kwestii, prosimy o pozostawienie wiadomości na tej platformie, a odpowiemy na nie najszybciej, jak to możliwe.
Prawa autorskie © 2009-2026 YAOZH.COM. Wszelkie prawa zastrzeżone. Numer rejestracyjny Ministerstwa Przemysłu i Technologii Informacyjnych: ICP10200070-3
Numer licencji na świadczenie usług telekomunikacyjnych o wartości dodanej przez Internet: YuB2-20120028. Certyfikat kwalifikacji do świadczenia usług w zakresie udostępniania informacji o produktach leczniczych przez Internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Strony internetowe Yaozhi: Yaozhi.com | Wiadomości Yaozhi | Sala wykładowa Yaozhi | Media Yaozhi | Dane Yaozhiego | Kwalifikacje firmy | Skontaktuj się z nami
Prawa autorskie © 2009-2026 YAOZH.COM. Wszelkie prawa zastrzeżone. Numer rejestracyjny Ministerstwa Przemysłu i Technologii Informacyjnych: ICP10200070-3
Czas publikacji: 23-01-2026